9-FICHAMENTO DE GENÉTICA

Genética do transtorno bipolar

O transtorno bipolar (TB) se caracteriza por alterações do humor, com recorrência de episódios depressivos e maníacos ao longo da vida. As estimativas acerca de sua prevalência na população são, em geral, conservativas, tendo em vista a utilização de estreitos critérios diagnósticos propostos nas classificações categoriais em uso atualmente. Assim, a prevalência ao longo da vida encontrada nos EUA para o transtorno bipolar do tipo I alcança 1,6%. Na cidade de São Paulo essa prevalência é de 1%.² Estudos recentes considerando critérios mais abrangentes, o que permite incluir alterações do humor menos intensas, mas não menos graves, apresentam prevalência de 4 a 8% durante a vida para o continuum bipolar. Compreender a etiologia e fisiopatologia desse transtorno, em toda sua heterogeneidade, torna-se extremamente importante para definir estratégias de tratamento e prevenção. Os estudos com gêmeos, estudos de adoção e de famílias com múltiplos afetados demonstram a influência de múltiplos fatores ambientais e genéticos na sua etiologia. A concordância entre gêmeos idênticos (monozigóticos) varia de 61 a 75% e o risco em parentes de primeiro grau situa-se entre 1,5 e 15,5%.⁴ Esses dados sugerem que o TB apresenta alta herdabilidade, mas com um modo de herança não-Mendeliana. Deste modo, o TB é uma doença complexa, cujo aparecimento depende da presença de genes de vulnerabilidade e da interação destes com a influência ambiental. Algumas regiões genômicas potencialmente associadas ao TB foram identificadas a partir de observações de co-segregação de alterações cromossômicas e esse transtorno em famílias com múltiplos afetados. A translocação balanceada representa a principal alteração encontrada nestes casos. As anormalidades cromossômicas encontradas em portadores de doenças mentais de modo geral podem ser consideradas significativas caso essa alteração seja rara, com relatos independentes de sua segregação com alterações comportamentais ou quando a alteração ocorre em região também apontada por estudos de linkage como associadas à doença estudada. Deste modo, sugere-se que os indivíduos com forte história familiar, com alterações cognitivas e/ou anormalidades congênitas devam ser submetidos à investigação de seus cariótipos.
Uma alternativa para o estudo de genes envolvidos em doenças complexas, cujo modo de transmissão não é conhecido, são os estudos de associação. A associação com o marcador investigado ocorre quando o gene ou o locus em desequilíbrio de ligação com o marcador estão envolvidos na patofisiologia da doença. A maior vantagem dos estudos de associação é que eles podem detectar genes com efeitos modestos. Além disso, é necessário amostra de grande tamanho para se obter significância estatística. Associações espúrias podem ocorrer em caso de estratificação populacional. Esse tipo de viés pode ser reduzido ao se usar os progenitores como controles. Em caso de associações positivas, deve-se estabelecer se o alelo associado à doença causa alterações funcionais responsáveis pela sua fisiopatologia.
Os genes candidatos naturais inicialmente utilizados nos estudos de associação foram os relacionados ao sistema monoaminérgico, em virtude das teorias envolvendo essas vias na fisiopatologia dos transtornos afetivos. Os estudos, entretanto, não foram conclusivos até o momento, com inúmeros resultados conflitantes para os diversos genes investigados. Em estudos viu-se que algumas doenças hereditárias são, geralmente, acompanhadas por transtornos mentais. Portadores da Síndrome de Wolfram e da Doença de Darier apresentam comumente doenças afetivas. 
Os fatores epigenéticos referem-se a modificações do DNA que regulam a atividade do genoma. Através da compreensão desses mecanismos, os padrões de herança que ocorrem no TB podem ser melhor avaliados, como por exemplo, a discordância de fenótipo entre gêmeos monozigóticos, idade de risco para o surgimento da doença, diferenças clínicas entre homens e mulheres e curso flutuante da doença. Um dos mecanismos usados nesse controle é o imprinting.
Imprinting refere-se a um padrão de herança não-Mendeliana em que a transmissão do fenótipo depende da origem parental do alelo associado à doença. Observa-se que pacientes bipolares possuem com maior freqüência mães afetadas do que pais afetados e mais ancestrais maternos afetados que ancestrais paternos. Na conclusão exponhe-se
Em doenças complexas não há correspondência direta entre genótipo e fenótipo. Um mesmo genótipo pode determinar uma gama de fenótipos na dependência da interação com outros genes ou com fatores ambientais. Por outro lado, genótipos distintos podem levar a um único fenótipo. Esse aspecto amplia as possibilidades de apresentação clínica, reforçando a idéia de continuum, o que por sua vez implica a existência de múltiplos genes e múltiplos mecanismos pelos quais esses genes interagem entre si e com o meio na determinação da doença.